Koncem 17. století se pozornost velmocí upřela na Španělsko. Když v listopadu roku 1700 zemřel bez následníka degenerovaný španělský král Karel II., rozhořely se války o dědictví španělské plnou silou. Vedle metropole a zámořských kolonií byly hlavním předmětem zájmu uchazečů italské državy.
Karel II. Španělský
Itálie poloviny 17. století byla stále roztříštěna na množství malých států, ovládaných velmocemi – Španělskem a Francií. Především nadvláda Španělů, kterým patřila valná část severní Itálie (Milánské vévodství) a celý jih (Neapolsko a Sicílie), byla neobyčejně tvrdá a její důsledky pro obyvatelstvo neblahé. Potlačovány byly zvláště veřejné svobody, v zemi vládli španělští úředníci zcela přehlížející domácí italské obyvatelstvo, ač právě na bedrech prostého italského lidu spočívala hlavní tíže veškerých daní. Silný odpor hospodářsky zdecimovaného obyvatelstva proti španělské nadvládě byl jen logickým důsledkem. Odpověď Španělů byla tvrdá – bombardování a útlak.
Španělé však byli zaměstnáváni nejen potlačováním lokálních vzpour, ale především boji o moc v Itálii sváděnými po celou druhou polovinu 17. století s Francií, jejíž vliv převažoval zvláště v Savojsku, Parmě, Piacenze a Modeně. V roce 1674 vypuklo jedno z největších povstání na Sicílii. V Messině, sídle španělské posádky, povolali povstalci na pomoc francouzské loďstvo, které pak ovládalo město až do roku 1678.
Výsledky mírových smluv a nástup španělských Bourbonů na neapolský trůn
V době války o španělské dědictví se stala severní Itálie opět místem bojů. Důsledky nebyly pro Španělsko právě příznivé: ztráta nadvlády nad Itálií a všestranně nevyhovující výsledky mírových smluv uzavřených v Utrechtu a Rastattu. Na základě míru utrechtského získal Neapol císař Karel VI. a Sicílie připadla savojskému vévodovi Viktoru Amadeovi II. (za své cenné služby pro habsburský dvůr získal v roce 1713 královský titul).
Bylo by však omylem se domnívat, že Španělé se nároků na Itálii vzdali jen tak lehce. Naopak, nevynechali jedinou příležitost, aby se nepokusili o znovudobytí ztracených držav. Tak se v roce 1717 španělské vojsko vylodilo v sicilském Palermu a na Sardinii. Pod nátlakem velmocí (Anglie, Francie a císaře) však byli donuceni ustoupit. A opět nastaly územní změny, na nichž vydělali především Habsburkové. V roce 1720 byl Viktor Amadeo II. nucen vyměnit Sicílii za nepoměrně chudší Sardinii. Sicílie byla zároveň připojena ke království neapolskému. Habsburskému císaři vedle tohoto území připadly i další někdejší španělské državy: Milánsko, Sardinie a území na toskánském pobřeží (Stato degli presidi). Tento stav však opět neměl příliš dlouhého trvání. V letech 1733 – 1738 se sardinský král na straně Francie, Španělska a Bavorska účastnil války o polské dědictví proti německému císaři. Císařská vojska utrpěla v severní Itálii tvrdou porážku. Vídeňským mírem uzavřeným v roce 1738 byl Karel VI. nucen odstoupit Neapolsko se Sicílií donu Carlosovi, španělskému infantovi, jako sekundogenituru španělských Bourbonů, k jejímuž spojení se Španělskem nemělo nikdy dojít. Za tento územní zisk se Carlos (Karel VII.) vzdal ve prospěch vévody Františka Lotrinského Toskánska. Právě s obdobím vlády Karlovy je v Neapolsku spojen počátek první významné vlny (umírněných) osvícenských reforem. Byly omezeny výsady šlechty a církve, především zásluhou a z iniciativy ministra jeho vlády Tanucciho byli v roce 1767 vyhnáni z Neapolska i jezuité. Když byl Karel v roce 1759 povolán na španělský trůn, přenechal Neapolsko a Sicílii svému synovi Ferdinandovi IV. Stejně jako již za jeho otce spočívala i nadále vláda především v rukou ministra Tanucciho, hlavního strůjce a aktéra liberálních změn. Jeho vliv však postupně slábl a roku 1777, především z iniciativy Ferdinandovy manželky Karolíny, dcery Marie Terezie, byl zbaven svého úřadu. Právě Karolína, vyznačující se nenávistí vůči liberálům, k jejímuž vyhrocení došlo zvláště po popravě francouzské královny Marie Antoinetty, její sestry, se tak stala po Tanucciho propuštění osobou, v jejíchž rukou se soustředila veškerá moc a vláda v zemi.